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新闻动态

聚焦生物医药动态(0121~0128)


引言

关注生命科学领域突破进展,聚焦热点政策,观澜创新治疗产品行业动态,耕耘于分秒,收获于细微,做乘风破浪的生物医药人!

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国内政策发布

01


国家药监局药审中心关于发布《药物临床试验中心化监查统计指导原则(试行)》的通告(2022年第11号)

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通知:https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/0a0ebbd5d09ec9fe6fcdc6e76d526314


02


国家药监局药审中心关于发布《特立帕肽注射液生物类似药临床试验设计指导原则》的通告(2022年第14号)

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知原:https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/023c9a5cd436a2a9654bf6696a40568a


03


国家药监局药审中心关于公开征求《化学仿制药参比制剂目录(第五十五批)》(征求意见稿)意见的通知

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知原:https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/e435a5b0f0ce55bffe47696c95747ee7


04


国家药监局药审中关于发布《利拉鲁肽用于体重管理的临床试验设计指导原则》的通告(2022年第12号)

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知原:https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/599a8371e05717857e17cc606f49dd67


05


国家药监局药审中于发布《每日一次基础胰岛素生物类似药临床试验设计指导原则》的通告(2022年第13号)

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知原:https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/6d1b60aa84975dbdd7c37fc4fbaad781








药物监管获批情况

01


北恒生物自体CAR-T产品获FDA孤儿药资格

1月28日,南京北恒生物科技有限公司(以下简称“北恒生物”)发布新闻稿称,其开发的抗Claudin18.2自体CAR-T细胞治疗产品CTB001,已收到美国FDA授予的孤儿药资格(ODD),用于治疗胃癌。


02


新型FXR激动剂,凯思凯迪1类新药在中国获批临床

1月28日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网最新公示,凯思凯迪申报的1类新药CS0159口服片剂已获得临床试验默示许可,拟开发用于原发性硬化性胆管炎(PSC)。公开资料显示,CS0159是一种基于晶体结构辅助设计获得的新型强效非甾体类法尼醇X受体(FXR)小分子激动剂,是由中科院上海药物所徐华强课题组和李佳课题组联合自主研发的1类新药,此前已在美国获批开展针对PSC的临床试验。


03


强生重磅抗抑郁药「艾司氯胺酮鼻喷雾剂」在国内申报上市

1月27日,CDE官网显示,强生盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂(esketamine、Spravato)上市申请获受理,用于治疗难治性抑郁症。该药最早于2019年在美国上市,是30年以来FDA批准的首款采用新作用机制治疗抑郁症的药物。


04


石药集团双特异性SIRPα融合蛋白获FDA快速通道资格

1月27日,石药集团发布公告称,该公司开发的在研新药JMT601(CPO107)获得美国FDA授予的快速通道资格,用于治疗成人复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤。JMT601是一款双特异性SIRPα融合蛋白,目前正在中国和美国开展1期临床试验。


05


里程碑!首款TCR疗法今日获批

1月27日,生物技术公司Immunocore宣布,美国FDA已批准其创新疗法Kimmtrak(tebentafusp-tebn)上市,治疗特定的葡萄膜黑色素瘤。新闻稿指出,这项批准创下了多个第一:它是FDA批准的首款治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的疗法。它同样是首款获得监管批准的T细胞受体(TCR)疗法,以及首款获FDA批准的治疗实体肿瘤的双特异性T细胞接头。


06


辉瑞两款1类新药在中国获批临床,JAK3/TEC抑制剂、CDK4抑制剂

1月27日,根据中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示,辉瑞(Pfizer)公司有两款1类新药获得临床试验默示许可,分别为:JAK3/TEC抑制剂ritlecitinib胶囊,拟开发适应症为成人中度至重度活动性溃疡性结肠炎CDK4抑制剂PF-07220060,拟开发适应症为晚期实体瘤


07


百时美施贵宝贫血疗法「注射用罗特西普」在中国获批

1月26日,中国国家药监局(NMPA)官网最新公示显示,百时美施贵宝(BMS)旗下新基(Celgene)公司申报的注射用罗特西普(luspatercept)已在中国获批。公开资料显示,罗特西普是一款“first-in-class”红细胞成熟剂,本次在中国获批的适应症为:用于治疗需要定期输注红细胞(RBC)的成人β-地中海贫血患者。


08


治疗常见脱发,潜在“first-in-class”抗体疗法步入2期临床

1月25日,和其瑞医药(Hope Medicine)宣布,美国FDA已经批准其靶向催乳素受体(PRL)的潜在“first-in-class”单克隆抗体疗法HMI-115IND申请,进行治疗雄激素性脱发的2期临床试验。在2021年,HMI-115已经获得FDA的批准进行2期临床试验,评估其治疗子宫内膜异位症的疗效和安全性。


09


华北制药「奥木替韦单抗注射液」获批,针对狂犬病

1月25日,中国国家药监局(NMPA)官网最新公示显示,华北制药1类新药奥木替韦单抗注射液(ormutivimab injection)已在中国获批,用于成人狂犬病毒暴露者的被动免疫。


10


贝达药业SHP2抑制剂获批临床试验

中国国家药监局药品审评中心(CDE)公示显示,贝达药业开发的SHP2抑制剂BPI-442096片获得两项临床试验默示许可,拟开发用于KRAS G12、BRAF Class 3、NF1LOF突变以及RTK突变、扩增或重排等基因异常的晚期实体瘤患者。


11


珃诺生物潜在“first-in-class”蛋白降解剂在美获批临床

1月24日,珃诺生物宣布其自主研发的创新药物RNK05047获得美国FDA临床试验许可,用于治疗晚期实体瘤淋巴瘤患者。根据新闻稿,RNK05047是一款选择性靶向BRD4的潜在“first-in-class”蛋白降解剂,该产品的临床1/2期试验(代号为CHAMP-1)将于2022年上半年开始招募患者。


12


治疗实体瘤,具干细胞特征TCR细胞疗法步入临床

1月24日,Lyell Immunopharma宣布,美国FDA已批准在研T细胞受体(TCR)疗法LYL132一项1期临床试验的IND申请,用于治疗表达纽约食管鳞状细胞癌1(NY-ESO-1)抗原的实体瘤患者。NY-ESO-1是一种癌症睾丸抗原(CTA),表达于多种实体瘤,但在正常组织中极少表达。该疗法目前由Lyell和葛兰素史克公司(GSK)共同开发。新闻稿指出,该1期临床试验将在表达NY-ESO-1的晚期滑膜肉瘤(SS)和黏液样/圆细胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者中评估LYL132的疗效与安全性,Lyell负责疗法生产,葛兰素史克将负责开展临床试验。


13


一步改造4种细胞,递送5种mRNA,创新实体瘤细胞疗法步入临床

1月24日,SQZ Biotechnologies公司宣布,美国FDA已批准其基于mRNA的细胞疗法SQZ-eAPC-HPV的1/2期临床试验的IND申请。该试验将针对人乳头瘤病毒(HPV)16阳性的实体瘤患者,包括头颈癌、宫颈癌和肛门癌,这些患者在接受标准治疗后出现疾病进展。


14


不限癌种疗法,志健金瑞生物第二代RET抑制剂在美国获批临床

1月24日,北京志健金瑞生物医药科技有限公司(以下简称“志健金瑞公司”)宣布,其自主研发的第二代RET抑制剂APS03118临床试验申请(IND)已获得美国FDA批准。同时,该公司也正在向中国国家药品监督管理局(NMPA)提交APS03118的临床试验申请。志健金瑞公司计划2022年第二季度在美国、中国、澳大利亚等启动该药的全球多中心临床试验。


15


思路迪医药多肽肿瘤疫苗在中国申报临床

1月24日,思路迪医药(3D Medicines)宣布,多肽肿瘤疫苗产品3D189的临床试验申请获得中国国家药监局(NMPA)受理。公开资料显示,3D189为新一代靶向WT1蛋白的潜在“first-in-class”肿瘤免疫治疗新药。2020年12月,思路迪医药与SELLAS生命科学集团达成合作,以超2亿美元获得后者2款肿瘤免疫治疗创新药在大中华区所有适应症的独家开发及商业化权利,其中就包括这款处于3期临床试验阶段的3D189。


16


信达生物pemigatinib在香港获批,治疗特定胆道癌

1月24日,信达生物宣布达伯坦®(pemigatinib)获得香港特别行政区政府卫生署 (DH) 批准用于治疗成人既往至少接受过一次系统性治疗后疾病进展、伴成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)融合或重排、不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌


17


默沙东GLP-1R/GCGR双激动剂国内申报临床

1月24日,CDE官网显示,默沙东Efinopegdutide (MK-6024)在国内的临床申请获受理。Efinopegdutide是一种每周注射一次的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)/胰高血糖素受体(GCGR)双重激动剂,由韩美药业发现。去年8月,默沙东以1000万美元的预付款、最高8.6亿美元的里程碑付款和两位数的销售提成与韩美药业达成协议,获得该产品治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的开发、生产和商业化权益。同时,韩美将保留efinopegdutide在韩国商业化权益的选择权。


18


泽璟制药KRAS G12C抑制剂在美国获批临床

1月23日,泽璟制药发布公告,在研产品ZG19018 片临床试验申请获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于治疗KRAS G12C突变的晚期恶性实体瘤。 

  

19


一线治疗晚期胃癌,自然杀伤细胞疗法获快速通道资格 

日前,Celularity公司宣布,美国FDA已授予其在研基因修饰、冻存人胎盘造血干细胞衍生自然杀伤(NK)细胞疗法CYNK-101快速通道资格。一项1/2a期临床试验将评估该疗法与标准化疗、抗HER2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)和PD-1抑制剂Keytruda(帕博利珠单抗,pembrolizumab)联用,一线治疗局部晚期不可切除转移性HER2/neu阳性胃胃食管连接(G/GEJ)腺癌患者。CYNK-101是一种胎盘衍生的同种异体NK细胞疗法,它通过基因工程改造,旨在增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC),与获批的抗体治疗药物产生协同作用。


20


口服SMA疗法获FDA优先审评资格,有望造福更多患儿

日前,罗氏(Roche)PTC Therapeutics宣布,美国FDA已授予口服SMN2剪接调节剂Evrysdi(risdiplam)的补充新药申请(sNDA)优先审评资格,扩大其使用范围,包括2个月以下尚未出现症状的脊髓性肌萎缩症(SMA)患儿。新闻稿指出,一旦获批,Evrysdi将成为首个可在家中服用治疗未出现症状的SMA婴儿的药物。该药也已获得中国国家药监局(NMPA)批准上市,商品名为艾满欣(利司扑兰口服溶液用散),治疗2月龄及以上的SMA患者。


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1

代表多个“第一”,创新基因疗法初步临床结果积极

1月28日,Taysha Gene Therapies公司宣布了其在研基因疗法在治疗SandhoffTay-Sachs病这两种不同类型GM2神经节苷脂沉积症的积极早期临床结果。新闻稿指出,今天公布的数据是首个支持使用双顺反子载体(bicistronic vector),在人体中以自然比例同时表达HEXA和HEXB基因的临床结果。


2

爱科百发抗RSV新药3期临床完成全部患者给药

1月25日,爱科百发宣布:用以评估齐瑞索韦(AK0529)呼吸道合胞病毒(RSV)感染婴幼儿和儿童患者中的临床药效、安全性、耐受性、药代动力学及抗病毒效果的3期临床试验,已全部完成患者用药治疗。根据新闻稿,这是全球第一个成功完成所有受试者给药的抗RSV感染治疗药物的3期注册临床试验,最终数据预计将于今年上半年公布。


3

双重机制PD-L1单抗临床结果积极,有望年底向FDA递交监管申请

1月25日,Checkpoint Therapeutics公司宣布,抗PD-L1抗体cosibelimab在一项支持注册的临床试验中获得积极结果。试验达到其主要终点,接受cosibelimab治疗的转移性皮肤鳞状细胞癌(cSCC)患者(n=78),达到47.4%(95% CI:36.0,59.1)的客观缓解率(ORR)。安全性和耐受性特征与既往研究一致。根据获得的积极数据,Checkpoint计划在今年年底向美国FDA递交生物制品许可申请(BLA)。


4

治疗2型糖尿病,创新SGLT-2抑制剂3期临床结果积极

1月25日,Daewoong Pharmaceutical宣布,在研SGLT-2抑制剂enavogliflozin治疗2型糖尿病(T2DM)患者的2项3期临床试验显示出积极的疗效结果。作为单药治疗时,该药与安慰剂组相比显著降低患者糖化血红蛋白(HbA1c)水平。与传统一线治疗药物二甲双胍(metformin)联用时,这一治疗组合与由一款获批SGLT-2抑制剂和二甲双胍构成的对照组相比,达到了非劣效性标准。试验的最终报告将在今年下半年发布。基于获得的积极数据,Daewoong计划立即递交监管申请,期待在2023年同时在韩国推出enavogliflozin和Enavogliflozin/二甲双胍固定剂量复方药物。


5

一线治疗胃癌,百济神州PD-1抗体3期临床结果积极

1月24日,百济神州宣布,其抗PD-1抗体百泽安(替雷利珠单抗注射液)联合化疗,一线治疗局部晚期不可切除转移性胃或胃食管结合部(G/GEJ)腺癌患者的全球性3期临床试验RATIONALE 305取得积极结果。在期中分析中,百泽安联合化疗在表达PD-L1的患者中达到了总生存期(OS)的主要终点,需进一步随访以评估意向治疗患者人群(ITT)的总生存期获益。百泽安的安全性结果与此前试验中的观察一致,与化疗联用未出现新的安全性警示。、


6

4年内持续改善致盲眼病患者视力,一次性基因疗法长期疗效喜人

1月24日,GenSight Biologics公司宣布,基因疗法Lumevoq(GS010;lenadogene nolparvovec)的一项长期随访研究获得积极结果。数据表明,在接受该疗法玻璃体内单次注射治疗4年后,携带ND4基因突变的Leber遗传性视神经病变(LHON)患者的视力表现出持续的显著改善。新闻稿指出,Lumevoq的欧盟上市许可申请的审评正在进行中,预期欧盟人用医药产品委员会(CHMP)将在今年第4季度作出决定。


7

针对干燥综合征!荣昌生物泰它西普2期临床获积极结果

1月24日,荣昌生物宣布,泰它西普(RC18)治疗原发性干燥综合征的中国2期临床研究取得积极结果。泰它西普为荣昌生物自主研发的潜在“first-in-class”双靶点治疗新药,其首个上市申请已经于2021年3月在中国获批,为60多年来首款在中国获批上市的治疗系统性红斑狼疮的中国本土新药。


8

胰腺癌和胃肠道癌症患者疾病控制率100%,KRAS抑制剂2期临床结果积极

1月22日,Mirati Therapeutics公司宣布,其KRAS G12C抑制剂adagrasib在名为KRYSTAL-1的2期临床试验中获得积极结果。在携带KRAS G12C突变的经治胰腺导管腺癌其他胃肠道(GI)癌症患者队列中,adagrasib表现出显著的临床活性和广泛的疾病控制。


9

3个月一针,创新RNAi疗法疗效持续18个月

1月21日,Alnylam Pharmaceuticals宣布,在研RNAi疗法vutrisiran的一项3期试验获得积极结果。在第9个月时达到其主要终点后,试验在18个月时达到了其所有次要终点,与安慰剂相比,遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(hATTR-PN)成人患者表现出神经病变损害、生活质量(QoL)、步态速度、营养状况和总体残疾等多种指标的显著改善。并且,vutrisiran组患者的血清TTR降低相对另一款获批RNAi疗法patisiran,达到了非劣效性标准。Vutrisiran已被美国FDA授予快速通道资格,PDUFA目标日期为2022年4月14日。


10

IL-17A/F抑制剂3期临床试验再获积极结果,有望改善银屑病关节炎标准治疗

1月21日,优时比(UCB)宣布,IL-17A/F抑制剂Bimzelx(bimekizumab)治疗活动性银屑病关节炎(PsA)的第二项3期临床试验获得积极顶线结果。在对肿瘤坏死因子-α(抗TNF-α)治疗应答不足不耐受的PsA成人患者中,bimekizumab显著改善了他们的临床症状, 达到主要终点和所有重要次要终点。基于获得的积极结果,优时比计划于今年第三季度向美国和欧盟提交bimekizumab治疗该适应症的监管申请。


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01


 STM | 闫道广/钟文彬课题组揭示造血干细胞恶性转化的机制及髓性白血病治疗的新靶点

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2022年1月26日,暨南大学生命科学技术学院闫道广/文彬课题组在Science Translational Medicine在线发表了题为Loss of miR-31-5p drives hematopoietic stem cell malignant transformation and restoration eliminates leukemia stem cells in mice的研究论文,揭示造血干细胞恶性转化的机制及髓性白血病治疗的新靶点

更多解读:

该研究发现,相比于正常造血干细胞 (HSCs),miR-31-5p的表达在人类白血病干细胞(LSCs)中显著被抑制或无法检测到。在HSPC中抑制miR-31-5p可促进其靶基因FIH (factor inhibitor hypoxia inducing factor 1α,HIF-1α) 的表达,从而抑制HIF-1α信号通路;增加的FIH表达可导致HSCs的能量代谢模式由糖酵解转化为氧化磷酸化 (OXPHOS),进而增加了三羧酸循环中间代谢产物延胡索酸的丰度。延胡索酸的增加促进组蛋白的甲基化进而促进HSCs向LSCs的恶性转化,并B-NDG重度免疫缺陷小鼠中引发髓系白血病样疾病的发生。在白血病患者来源的异种移植小鼠模型中,联合化疗药物阿糖胞苷(Ara-C),使用G7聚 (胺) 纳米级树突状复合体包封的miR-31-5p,可消除LSCs并阻断急性髓系白血病 (AML) 的进程。这些结果显示HSCs通过改变能量代谢的模式恶化的机制,并为AML患者提供了一种潜在的治疗策略。

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图1. miR-31-5p丢失导致HSCs恶化其恢复导致LSCs死亡

MicroRNA-31 (miR-31) 是位于染色体9p21.3区域的miRNAs,这一染色体区域在人类多种癌症中十分容易发生丢失【1】。为探究miR-31-5p在白血病中的功能,作者首先分析了miR-31-5p在HSCs和LSCs的表达,发现LSCs中miR-31-5p表达被显著抑制或无法检测到,并且其低表达与人类AML病人的生存期呈负相关性。

通过慢病毒介导的方式抑制miR-31-5p在HSCs中的表达,体外研究发现在这种HSCs中FIH的表达被上调,HIF信号通路和糖酵解途径关键酶的基因被抑制,这促使HSCs的能量供应模式由糖酵解途径转为氧化磷酸化途径。进一步分析发现miR-31-5p的抑制促进HSCs自我更新能力以及恶性转化能力。研究团队接下来将miR-31-5p被抑制的HSCs移植到B-NDG重度免疫缺陷小鼠体内,经过3个月左右的饲养,这种小鼠出现包括外周血白细胞增高、脾脏肿大、造血衰竭等严重的髓系白血病症状,证明miR-31-5p的抑制确实能诱导白血病的发生。通过荧光示踪技术,研究人员发现在小鼠体内miR-31-5p被抑制的HSCs表达多种LSCs的表面标记物,证明HSCs被直接转导为恶性LSCs。

为了拓展该发现在临床白血病治疗中的意义,作者构建了G7聚 (胺) 纳米级树突状复合体包封的纳米材料,在PDX动物中模型中,联合化疗药物Ara-C,该纳米药物能有效清除白血病干细胞并治愈部分疾病小鼠,显示出有效的抗白血病功能。

总的来说,应用动物模型、代谢组学、转录组学等技术手段,结合临床病例分析,这项研究从重构正常细胞的能量代谢出发,在实验层面阐明了HSCs恶变的驱动因素。LSCs被认为是白血病患者复发的主要原因。这项研究开发的纳米材料将为白血病尤其是复发性白血病患者带来新的治疗靶点和概念。

暨南大学博士后朱碧莹和副教授钟文彬等为该研究论文的共同第一作者,通讯作者为暨南大学闫道广教授。本研究在南方医科大学南方医院小儿血液肿瘤专科冯晓琴主任、广东省人民医院血液科杜欣主任鼎力协作下完成。

闫道广/钟文彬课题组从脂质信号和能量代谢的角度出发,致力于解释肿瘤尤其是病毒相关肿瘤发生的机制。课题组发现了一些潜在的有前景的治疗靶点;发表了包括Science Translational Medicine(2022)、Blood(2021)、Cell Reports (2019)、Nature Communications(2016)、Circulation Research (2016) 等文章。

原文链接:

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.abh2548

参考文献:

1. M. Yamagishi, K. Nakano, A. Miyake, T. Yamochi, Y. Kagami, A. Tsutsumi, Y. Matsuda, A. Sato-Otsubo, S. Muto, A. Utsunomiya, K. Yamaguchi, K. Uchimaru, S. Ogawa, T. Watanabe, Polycomb-mediated loss of miR-31 activates NIK-dependent NF-kappaB pathway in adult T cell leukemia and other cancers. Cancer Cell 21, 121-135 (2012).


02


 Science | 人类造血谱系细胞蛋白图谱

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来自美国西北大学Neil L. Kelleher团队在Science 上发表题为The Blood Proteoform Atlas: A reference map of proteoforms in human hematopoietic cells 的文章。本文绘制了人类血细胞蛋白图谱,并进一步研究了蛋白图谱的临床应用价值

更多解读:

作者首先通过流式分选获得所需的细胞,共收集了21种人造血细胞和血浆。分析发现共捕获29620种Proteoform(因为单个基因的蛋白质产物有不同化学结构,可能包含遗传变异、RNA转录变异以及蛋白质修饰等导致的不同蛋白形式,故目前学术界开始用proteoform描述蛋白形态数量的总和。本文的通讯作者、美国西北大学卓越蛋白质组学中心主任、蛋白组学领域的顶级学者Neil Kelleher不久前还曾专门在Science发表综述文章讨论Human Proteoform Project。)和1690种与特定基因匹配的蛋白。所有样品制备花费约1600小时,质谱采集约3660小时(约150天),数据库匹配搜索9天才完成。其中发现许多蛋白具有翻译后修饰过程。赖氨酸乙酰化(32.9%)和C端以及N端切割(30.6%)最为常见。编码多态性和可变剪接出现频率分别为7.6%和3.8%。但是即使蛋白质谱发展迅速,现在能鉴定出的蛋白质大多(93%)在20kDa以下。

接下来作者生成了一个含有50177个蛋白质序列的数据集,对应于19种细胞的转录组数据中的95979转录本。比对发现82.7%的序列在两个数据集中共享,而只有2.2%的蛋白质类型仅存在于蛋白质数据集中。这些蛋白被认为是来源于转录亚型或是序列变异。这些结果表明RNA剪接仅产生少数新的可检测到的小于30kDa的蛋白类型。t-SNE和聚类分析发现匹配的蛋白质和Proteoform都可以获得相同的细胞谱系和细胞类型。Proteoform表达的细胞类型的平均数为2.19,而匹配的蛋白质的细胞类型平均数为6.51。每种细胞识别的Proteoform平均数为1346,而蛋白质为76个。这表明Proteoform是细胞类型的更好标志物。

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为了探究匹配的蛋白质和Proteoform的特异性,作者统计了二者在各个细胞类型中的发生频率。大多数匹配的蛋白在两种或多种细胞类型中共享,而大多数Proteoform(58%)仅在一种细胞类型中表达。这表明Proteoform的独特性更为显著。而作者分析了蛋白质组分析覆盖率发现,本研究覆盖了1-59kDa 3%的Proteoform,这表明系统鉴定Proteoform发现还需要技术改进。

接下来作者检测血细胞蛋白图谱是否可以作为临床研究和治疗相关的蛋白质信息。作者使用接受肝移植患者的外周血单核细胞蛋白图谱,并将患者分为功能较好、急性功能障碍无排斥、急性排斥三组。比较排斥组和非排斥组、功能较好组与功能不良组,检测共发现198种Proteoform,在各组之间还发现参与T细胞活化、移植的蛋白得到富集。这些小队列研究结果表明,在肝移植中,白细胞蛋白类型水平具有诊断价值,与临床相关的免疫蛋白类型存在于特定的细胞群中。

本研究通过绘制人血液、造血细胞中存在的约57000中Proteoform图谱,对人体中存在的蛋白成分有了进一步认识。并且通过分析特定临床背景下蛋白图谱,证明了其潜在的临床应用价值。这些针对细胞和分子特异性的研究有助于推进蛋白质水平诊断的发展。

原文链接:

http://doi.org/10.1126/science.aaz5284


03


 Sci Adv | 叶丹团队等揭示转录因子CEBPA是DNMT3A的特异性抑制因子

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2022年1月26日,复旦大学生物医学研究院叶丹团队与合作者联合在Science Advances上发表题为Tumor suppressor CEBPA interacts with and inhibits DNMT3A activity研究成果,首次报道了CEBPA是DNMT3A的特异性抑制因子

更多解读:

CEBPA是在粒细胞分化过程中起关键作用在转录因子。在AML中CEBPA突变率为7~11%,并且CEBPA突变AML患者基因组DNA存在CpG高甲基化现象【1】。通过筛选与DNA甲基化相关表观修饰酶形成复合物,发现了CEBPA与DNMT3A长剪切异构体之间存在特异性结合,并鉴定出CEBPA的C末端碱性亮氨酸拉链结构域bZIP介导其与DNMT3A结合。体外实验显示,该结合发生在DNMT3A蛋白N末端,显著降低了甲基转移酶DNMT3A对底物DNA的亲和能力,从而抑制DNA甲基转移酶活性。在培养细胞和动物模型中,还发现AML来源CEBPA突变能破坏CEBPA-DNMT3A复合物形成和解除对DNMT3A抑制效应,导致CEBPA突变AML细胞的基因组DNA高度甲基化和PRC2靶基因表达下调,并且对临床已用的DNMT抑制剂(DNMTi)靶向药物尤为敏感。

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总结来说,该工作首次报道了CEBPA是DNMT3A的特异性抑制因子,揭示了在基因组特定区域DNMT3A调控新机理,并为携带CEBPA突变的白血病患者临床治疗提供了潜在方案。

复旦大学生物医学研究院2013级博士生陈修斐(现为牛津大学Ludwig肿瘤研究所博士后)、2016级博士生周文捷,悉尼大学Renhua Song博士和南京大学模式动物研究所2021级博士生刘爽,为本文共同第一作者。复旦大学生物医学研究院叶丹研究员、南京大学模式动物研究所李颜教授、复旦大学附属华山医院陈彤教授为共同通讯作者。该工作得到了复旦大学附属华山医院青年研究员杨辉和悉尼大学Justin Jong-Leong Wong教授的合作支持。

原文链接:

http://doi.org/10.1126/sciadv.abl5220

参考文献:

1. Sinha, S., et al., Mutant WT1 is associated with DNA hypermethylation of PRC2 targets in AML and responds to EZH2 inhibition. Blood, 2015. 125(2): p. 316-26.


04


Mol Cell | 吴缅/张旭东/张莉蓉揭示长非编码RNA gLINC通过组装一种糖酵解复合物调控肿瘤细胞代谢重编程

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2022年1月25日,河南省人民医院郑州大学医学科学院吴缅教授张旭东教授张莉蓉教授与安徽医科大学澳大利亚纽卡斯尔大学合作在Molecular Cell在线发表题为Long noncoding RNA glycoLINC assembles a lower glycolytic metabolon to promote glycolysis 的研究论文,报道了长非编码RNA gLINC通过组装一种糖酵解复合物调控肿瘤细胞代谢重编程

更多解读:

研究人员合作发现了一种受原癌蛋白c-Myc调控的长链非编码RNA,称之glycoLINC (gLINC),它作为骨架将四种糖酵解酶(PGK1、PGAM1、ENO1和PKM2)与LDHA组装成一个糖代谢复合物。而c-Myc诱导了gLINC上调以及由此产生的gLINC介导的metabolon复合物增强了糖酵解通量,产生充足的ATP,并在丝氨酸缺乏的情况下,通过维持糖酵解通路与丝氨酸代谢通路的平衡以及ATP的供应,维持细胞的存活。这一过程表明肿瘤正是利用非编码RNA参与的一种代谢重编程的机制来适应丝氨酸不足的不利环境。此外,在缺乏丝氨酸的饲料喂食的小鼠中,gLINC的缺失会阻碍异体移植瘤的生长,意味着gLINC具有潜在的促癌作用,可能成为一个潜在的肿瘤代谢治疗靶点。

吴缅教授、张旭东教授和张莉蓉教授是本文的共同通讯作者,朱友明副教授和金雷教授为该论文的共同第一作者。

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肿瘤细胞利用gLINC介导的糖代谢酶复合物适应丝氨酸不足环境的示意图

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.11.017


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STTT | 武汉大学舒红兵团队发现白细胞介素 3的新调控机制

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2022年1月24日,武汉大学舒红兵李姝共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=18)在线发表题为“MARCH3 negatively regulates IL-3-triggered inflammatory response by mediating K48-linked polyubiquitination and degradation of IL-3Rα”的研究论文,该研究显示质膜相关的 E3 泛素连接酶 MARCH3 负调节 IL-3 触发的信号。该研究结果表明,MARCH3 对 IL-3Rα 的调节在 IL-3 触发的生理功能和炎症性疾病中起重要作用

更多解读:

白细胞介素 3 (IL-3) 是一种造血生长因子,主要由活化的 T 细胞分泌。IL-3 在包括粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞在内的多谱系细胞类型的发育中起重要作用。已证明 IL-3 可放大小鼠败血症中的急性炎症,并提高血浆 IL-3水平, 与人类败血症的高死亡率有关。最近,有研究表明,星形胶质细胞来源的 IL-3 对小胶质细胞进行编程,以改善人类和小鼠阿尔茨海默病的病理学。

IL-3 的信号传导是通过其与 IL-3Rα 的结合来启动的。这触发了 IL-3Rα 与 IL-3 受体 β 链(IL-3Rβ,CD131)的结合,这是一种常见的受体亚基,IL-3Rβ 也是粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和 IL-5 的常见受体亚基。IL-3 与其受体复合物的结合募集并激活受体相关的 Janus 激酶 (JAK),主要是 JAK2。激活的 JAK2 然后募集STAT5并介导其在 Y694/699处的磷酸化。

磷酸化的 STAT5 易位进入细胞核以诱导一组下游效应基因的转录。除了 JAK/STAT 通路,IL-3 还激活 Ras-MAPK 和磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 通路。这些途径共同导致不同的生物学和病理反应。研究表明,IL-3 触发的信号传导受各种机制的调节。蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2 通过调节 STAT5 的酪氨酸磷酸化负调节 IL-3 驱动的细胞存活和增殖。造血 GTP 酶 RhoH 通过调节 STAT 活性和 IL-3Rα 表达负调节 IL-3 信号传导。这些研究强调了在各种生理和病理过程中严格控制 IL-3/IL-3Rα 轴的必要性。

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文章模式图(图源自Signal Transduction and Targeted Therapy )

膜相关RING-CH-type finger (MARCH) 蛋白是 E3 泛素连接酶,已成为免疫受体、病毒蛋白和膜相关成分的关键调节因子。除了 MARCH7 和 MARCH10,大多数哺乳动物 MARCH 蛋白具有相似的结构,包括一个 N 端 RING-CH-type finger和两个或多个 TM 结构域,将它们区分为膜相关的 E3 泛素连接酶。

MARCH 家族包含四个明确定义的亚组,包括 MARCH1 和 8、MARCH2 和 3、MARCH7 和 10 以及 MARCH4、9 和 11。最近,某些 MARCH 蛋白已被确定为免疫受体的重要调节因子。例如,已经表明 MARCH3 通过介导 K48 连接的多泛素化和 IL-1 受体 I (IL-1RI) 的降解来减轻 IL-1β 引发的炎症,而 MARCH8 靶向 IL-1 受体辅助蛋白 (IL- 1RAcP) 用于 K48 连接的多泛素化和降解。

在这项研究中,将 MARCH3 鉴定为 IL-3 触发信号的负调节因子。MARCH3 催化人 IL-3Rα 在 K377(或鼠 IL-3Rα 在 K357)的 K48 连接的多泛素化。MARCH3 缺陷促进 IL-3 触发的骨髓细胞扩增。在脓毒症的小鼠盲肠结扎和穿刺 (CLP) 模型中,MARCH3 缺陷促进了 IL-3 扩增的多微生物脓毒症。总之,该研究结果表明,MARCH3 通过介导 K48 连接的多泛素化和 IL-3Rα 的降解负调节 IL-3 触发的生理功能和炎症反应。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00834-7


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 Mol Cancer | 中山大学唐海林/王瑾/肖祥胜发现乳腺癌肝转移的潜在分子机理

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2022年1月24日,中山大学唐海林王瑾肖祥胜共同通讯在Molecular Cancer(IF=27)在线发表题为“The circROBO1/KLF5/FUS feedback loop regulates the liver metastasis of breast cancer by inhibiting the selective autophagy of afadin”的研究论文,该研究结果表明circROBO1 通过 circROBO1/KLF5/FUS 反馈回路促进 BC 的癌变和肝转移,通过抑制 BECN1 的转录来抑制 afadin 的选择性自噬。因此,circROBO1 不仅可以用作潜在的预后标志物,还可以用作 BC 的治疗靶点

更多解读:

作为女性最常见的癌症类型,乳腺癌 (BC) 是全球女性癌症相关死亡的主要原因。根据最近的一份报告,原发性 BC 的 5 年存活率几乎为 99%。然而,大约三分之一的 BC 患者出现远处非淋巴结转移,这将他们的 5 年生存率降低至 23% 。BC主要通过循环转移至肺、骨、肝和脑,肝脏是BC转移的第三大常见器官部位。50% 的 BC 转移患者发生肝转移,5-12% 的 BC 患者发生肝转移作为主要复发部位。

如果肝转移不治疗,患者的生存时间约为 4 至 8 个月。然而,目前对 BC 源性肝转移的治疗主要基于全身激素和/或化疗,这只能将患者的生存期延长至大约18-24 个月。然而,对于癌细胞侵袭能力在 BC 进展中增强的具体机制知之甚少,这可能是精确抗转移治疗的一个有希望的目标。

大多数转录组包含非编码 RNA,而 2% 的基因组只能转录为信使 RNA。在非编码 RNA 中,环状 RNA(circRNA)具有独特的环状结构,曾被认为是转录的“副产品”。然而,circRNAs 已被证明广泛存在于细胞中并表现出丰富的生物调节功能。与线性 mRNA 相比,circRNA 没有传统的 RNA 结构,例如 3' 多腺苷酸化尾或 5' 帽,这使得它们更加稳定和进化保守。

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文章模式图(图源自Molecular Cancer )

作为一个热门的研究领域,circRNAs 因其能够吸附 miRNAs、与蛋白质结合和相互作用以及将一种新的蛋白质翻译成类似 mRNAs 的能力而备受研究人员的关注。根据最近的研究,已在多种人类癌症中发现了 circRNA 的异常表达。所有这些发现表明,circRNAs 在癌症进展中发挥着重要作用,极有可能成为预后的生物标志物和治疗中的新治疗靶点。然而,circRNAs 在启动 BC 肝转移中的生物学功能尚未阐明。

在该研究中,通过 RNA 测序确定新的 circRNA hsa_circ_0124696 (circROBO1) 在 BC 源性肝转移灶中上调,并且与较差的存活率相关。CircROBO1通过增加KLF5表达在体内和体外促进BC增殖和转移,而FUS促进circROBO1的反向剪接并被KLF5转录激活,形成正反馈回路。

此外,circROBO1 可以通过上调 KLF5 抑制 afadin 的选择性自噬,afadin 是 BC 向肝脏转移的关键生物标志物。因此,该研究首次揭示了由 circROBO1/KLF5/FUS 组成的正反馈回路驱动的 afadin 选择性自噬抑制,促进了 BC 源性肝转移进展,并为 BC 患者提供了新的预后生物标志物和抗转移治疗靶点。

原文链接:

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01498-9


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Nat Immunol  | 沈蕾课题组发现TGFβ1诱导的Neuropilin-1特异性标记肺组织ILC2并揭示其在肺纤维化中的关键作用

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2022年1月24日,上海交通大学医学院上海市免疫学研究所沈蕾课题组在Nature Immunology在线发表了题为“Neuropilin-1 mediates lung tissue-specific control of ILC2 function in type 2 immunity”的研究论文。该研究首次发现肺组织中TGFβ1诱导的Neuropilin-1(简称Nrp1)是ILC2 的肺组织特异性标记。通过条件性敲除小鼠、细胞过继回输实验、高参数流式和转录组测序等技术,系统揭示了Nrp1通过调控IL-33受体ST2的表达水平调节肺ILC2的活化强度参与肺纤维化发生发展的作用和机制,为Nrp1作为临床治疗肺纤维化的新靶点提供了理论依据和研究基础。本项研究发现组织驻留型ILC2 细胞具备组织特异性特征,为靶向特定组织内ILC2细胞,保留其他组织内ILC2细胞免受影响,从而实现疾病的精准治疗提供了新思路

更多解读:

利用单细胞测序和高通量流式细胞技术,研究团队首先发现ILC2在肺、大小肠和胰腺各组织中存在显著异质性,其中肺ILC2特异性表达Nrp1。为了回答Nrp1在ILC2上的“前世今生”,何时出现、因何出现以及存在的意义等问题,研究团队首先通过时间动力学模型,过继回输和体外培养实验,发现ILC2是在小鼠出生后受肺组织微环境中TGFβ1信号诱导表达Nrp1。

为进一步研究肺ILC2表达Nrp1的意义,研究人员构建了ILC2特异性缺失Nrp1的小鼠,发现Nrp1通过接受病理性的TGFβ1信号上调IL-33受体ST2的表达进而促进ILC2活化并分泌2型细胞因子IL-5和IL-13,增强2型免疫反应,从而加速肺纤维化的进程(图1)。

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图1. Nrp1促进ILC2功能进而加速肺纤维化的进程模式图

基于上述发现,研究人员使用靶向Nrp1的小分子抑制剂EG00229治疗小鼠肺纤维化,结果显示EG00229可通过抑制ILC2的功能,显著减少肺部胶原沉积和减缓肺纤维化的进程、降低肺纤维化的致死率。同样,人体研究也发现TGFβ1信号可以诱导人ILC2上的NRP1 表达,肺纤维化病人ILC2 上的NRP1表达水平显著升高,并且EG00229能够在体外实验中抑制人肺组织ILC2的激活,这些结果为开展以Nrp1为靶点治疗肺纤维化的临床转化研究奠定了基础。

上海市免疫学研究所博士生章晶晶和中国科学院上海营养与健康研究所博士后邱金馨为该研究论文的共同第一作者,通讯作者为上海市免疫学研究所沈蕾研究员、中国科学院上海营养与健康研究所邱菊研究员、上海市胸科医院何斌教授。本研究在上海市免疫学研究所苏冰所长、中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所(国家热带病研究中心)曹建平副所长、上海市胸科医院周文勇副主任医师、上海市肺科医院胡学飞副主任医师、复旦大学米文丽副教授鼎力协作下完成。清华大学郭晓欢研究员对该工作给予了大力帮助。

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41590-021-01097-8


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Sci Adv | 戴茹萍团队揭示proBDNF在系统性红斑狼疮中的作用

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近日,中南大学湘雅二医院麻醉科戴茹萍教授团队在Science Advances发表了题为Upregulation of proBDNF/p75NTR signaling in antibody-secreting cells drives systemic lupus erythematosus的原创研究,揭示了proBDNF在自身免疫性疾病系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)中的重要致病以及干预靶点作用

更多解读:

戴茹萍教授课题组一直致力于脑源性神经营养因子前体(Bain-derived neurotrophic factor precursor, proBDNF)的免疫功能研究。以往proBDNF被认为在神经系统中发挥作用,课题组前期研究开拓性地发现proBDNF介导多种免疫炎症性疾病发生发展,包括脓毒症相关脑病 (Journal of Neuroinflammmation, 2020)、主动脉夹层疾病 (FASEB J, 2020) 和多发性硬化症 (Theranostics, 2021)。在此基础上,课题组进一步揭示了proBDNF信号在SLE中重要作用。

SLE是累及肾脏等多器官的自身免疫性疾病,B淋巴细胞过度增殖、活化从而产生大量的多种自身抗体是其发病至关重要的环节。课题组研究发现,proBDNF及其高亲和力受体p75NTR在SLE患者和狼疮小鼠的抗体分泌B淋巴细胞(Antibody secreting cells, ASCs)中表达明显上调。并且上调的水平与SLE疾病的病情和活动度密切相关,包括关节和血液系统症状、自身抗体和补体水平等。利用团队与上海易乐生物有限公司合作自主研发的抗proBDNF单克隆抗体以及B细胞特异性p75NTR敲除小鼠,研究小组进一步发现拮抗proBDNF-p75NTR信号可显著抑制ASCs增殖和抗体分泌、缓解狼疮小鼠肾脏损伤,揭示了proBDNF-p75NTR信号在缓解或治疗狼疮疾病中的重要靶点作用。体外实验进一步证实了proBDNF信号的缺失能明显削弱B细胞抗体的产生,进一步揭示了proBDNF信号对B淋巴细胞抗体分泌的调控作用。

这些发现揭示了ASCs中proBDNF信号可能是SLE的治疗靶标。自主研发的单克隆抗体可能是治疗SLE新型生物制剂。课题组后续将进一步探索proBDNF信号的免疫调控功能及推动proBDNF单抗作为治疗自身免疫性疾病的转化研究。

沈玮云博士和罗聪博士为本篇论文共同第一作者,戴茹萍博士为通讯作者。

原文链接:

http://doi.org/10.1126/sciadv.abj2797


09


Sci Adv丨剪接调控因子SF3B1在T细胞白血病中的重要作用机制

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2022年1月21日,来自美国 Feinberg School of Medicine, Northwestern UniversityProf.Ntziachristos实验室在Science Advances杂志上发表了题目为SF3B1 homeostasis is critical for survival and therapeutic response in T cell leukemia 的最新研究成果。该研究中,研究人员鉴定了在小鼠体内,靶向SF3B1的抑制剂E7107可以有效抑制T-ALL的增殖

更多解读:

剪接调控因子SF3B1是剪接体U2中非常重要的蛋白,在pre-mRNA 的3’ branch point及剪接位点的正确识别中发挥重要的作用。在该研究中,为了确定SF3B1在T-ALL中的功能及与其相关的作用机制,研究人员首先在多种T-ALL细胞系中通过shRNA沉默SF3B1,发现沉默SF3B1可显著抑制T-ALL细胞的增殖,增加细胞凋亡和细胞周期G2/M阻滞。其次,研究人员利用SF3B1抑制剂E7107,得到了相似的结论。同时,研究人员发现T-ALL细胞系对E7107非常敏感。进一步的体内研究,小鼠白血病模型实验显示,SF3B1抑制剂E7107可显著的抑制t-all的增殖,延长小鼠生存周期。研究人员进一步探究发现SF3B1蛋白而非mRNA在T-ALL患者样本中过量表达,结合去泛素化酶抑制剂筛选及泛素化实验,表明去泛素化酶USP7可能参与了SF3B1的转录后K63泛素化修饰,调控SF3B1蛋白水平的稳态。

为进一步探究SF3B1在T-ALL的调控机制,研究人员通过抑制或者沉默SF3B1进行转录组测序分析,发现pre-mRNA可变剪接图谱发生了改变,大量的skipped exon (SE)和retained intron (RI)。研究人员鉴定出1636个基因在抑制或者沉默SF3B1时发生了SE改变。这些基因主要富集在调控DNA损伤修复应答,细胞周期相关信号通路,揭示了SF3B1在T-ALL中调控DNA损伤修复应答机制中发挥了重要作用。错误的可变剪接会产生无义RNA,真核生物中存在一种遗传纠错机制-NMD(non-sense-mediated mRNA decay)降解无义RNA。研究人员发现NMD 抑制剂可以显著降低由SF3B1抑制引起的mRNA的降解。进一步说明抑制SF3B1可导致大量的DNA损伤修复应答相关基因pre-mRNA错误剪接,并且通过NMD途径进行降解,从而调控T-ALL细胞的增殖和凋亡。

大量研究表明,剪接调控因子通过促进R-loop的形成引起DNA损伤从而影响基因的完整性。该研究中,研究人员通过MapR技术手段【1】,分离提取R-loop并进行高通量测序。研究结果表明,抑制SF3B1并不是通过促进R-loop的生成从而引起DNA损伤修复应答机制。由于在转录过程与pre-mRNA剪接过程同时进行,相互影响。为进一步确定抑制SF3B1是否影响转录机制,研究人员借助于transient transcriptome sequencing (TT-seq)进行新生转录组学的测序,分析发现,抑制SF3B1可以抑制转录-延伸效率,这解释了SF3B1可能通过影响mRNA转录机制发挥重要作用。

研究人员对SF3B1所引起的DNA损伤修复应答相关基因进行深入关注,发现细胞周期检测点激酶CHEK2的转录本显示最高的psi(percent spliced in),分析发现抑制或沉默SF3B1导致CHEK2 exon7和exon9发生外显子跳跃。最近的一些研究表明,CHEK2可能在化疗反应中扮演着着癌基因的角色,并且CHEK2抑制剂有望成为有效的化疗药物。该研究通过利用DNM抑制剂和沉默NMD调控因子UPF1,表明CHEK2 exon7&9 外显子跳跃导致CHEK2 mRNA通过NMD途径降解。CHEK2功能实验表明,在T-ALL中沉默CHEK2可通过G2/M细胞周期阻滞显著降低细胞增殖,促进凋亡。综上表明,抑制SF3B1通过调控CHEK2的exon 7&9跳跃,最终导致T-ALL细胞周期G2/M阻滞和凋亡。

目前治疗T-ALL的难题是患者对DNA损伤性化疗药物的耐药性。鉴于SF3B1在T-ALL样本中过量表达及其抑制剂对DNA损伤修复应答机制的影响。促使研究人员进一步探究SF3B1抑制剂与目前的一些化疗药物的是否有联合效果。实验结果表明E7107与化疗药物mitoxantrone,camptothecin,topotecan以及etoposide有显著的协同作用,且在沉默SF3B1的T-ALL细胞系对这些化疗药物敏感性增加。进一步,研究人员发现,E7107与CHEK2抑制剂BML277显示出最高的的协同效果,这种协同效果也在小鼠及T-ALL患者细胞中得到了验证。

综上所述,该研究显示抑制SF3B1与表观遗传,转录抑制有很强的协同作用,并证明靶向剪接体具有治疗T-ALL的潜力,该研究为治疗T-ALL提供了新思路。

美国西北大学费恩博格医学院博士后韩翠娟为本篇论文第一作者,教授Panagiotis Ntziachristos为通讯作者。美国纽约大学医学院Prof. Tsirigos ,Dr. Khodadadi-Jamayran,宾夕法尼亚大学 Prof. Sarma,H3 Biomedicine Inc. Dr. Zhu等合作者对该工作的完成提供了大力帮助。

原文链接:

http://doi.org/10.1126/sciadv.abj8357

参考文献:

1. Yan Q, Sarma K. MapR: A Method for Identifying Native R-Loops Genome Wide. Curr Protoc Mol Biol. Mar 2020;130(1):e113. doi:10.1002/cpmb.113


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Cell Res | 潘秋卫团队揭示临床抗新冠药物对Omicron变异株的有效性

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近日,荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心潘秋卫课题组在Cell Research在线发表了题为SARS-CoV-2 Omicron variant is highly sensitive to molnupiravir, nirmatrelvir, and the combination的研究。该研究利用人肺脏上皮细胞系 (Calu-3) 和肺脏类器官证明了抗新冠药物Molnupiravir和Nirmatrelvir对新冠病毒Omicron变异株具有高效的抗病毒作用

更多解读:

首先,课题组利用SARS-CoV-2野生毒株(WT)和Omicron变体分别感染人肺上皮细胞,发现无论细胞内病毒的拷贝数还是分泌病毒的感染滴度,Omicron变体均远低于原始毒株,提示Omicron在人肺脏中的感染和复制能力可能不如原始毒株。随后,课题组选择目前临床效果突出的抗新冠药物Molnupiravir和Nirmatrelvir在肺上皮细胞进行了一系列的抗病毒试验。结果表明,这两种药物均能高效的抑制新冠病毒野生毒株和Omicron突变株,并且Omicron突变株在该模型中似乎对这两种药物更加敏感。

接下来,课题组利用3D培养的人肺脏类器官模拟新冠病毒感染并进行这两种药物的抗病毒试验。结果表明,Molnupiravir和Nirmatrelvir可以在肺脏类器官模型中高效抑制原始毒株和Omicron株。

根据抗病毒治疗的临床经验,联合使用两种或多种具有不同或互补抗病毒机制的药物疗效往往高于单独使用一种抗病毒药物。本研究发现联合使用Molnupiravir和Nirmatrelvir对新冠病毒野生株和Omicron变异株均具有明显的协同抗病毒效果。

综上,该研究通过人的肺上皮细胞和肺脏类器官两个模型证明了Molnupiravir和Nirmatrelvir对Omicron变体的高效抗病毒能力,并证实了联合用药的协同抗病毒作用,为后期临床对新冠尤其是Omicron变异株感染的治疗提供了指导。

博士生李鹏飞为本研究第一作者,潘秋卫博士为通讯作者。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00618-w









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资料整理:威斯尼斯人老品牌综合办公室

文章来源:公开信息搜集